השילוב בין כלבים, אף אלקטרוני ובדיקות מעבדה

השילוב בין כלבים, אף אלקטרוני ובדיקות מעבדה

ד״ר ינון יוני DVM, MPH
לשעבר מנהל היחידה הווטרינרית במשרד הבריאות

תקציר

במהלך השנים האחרונות חוש הריח הפך לאחד משדות המידע המסקרנים ביותר והתרבו מכוני המחקר שהחלו להתעניין ולפתח ״אף אלקטרוני״ המאפשר להישען לצרכי אבחון על ״מכונה״ בנוסף למיומנותו של ״איש המקצוע״. כל הפיתוחים נשענים על ההבנה שמחלות, זיהומים ותהליכי קלקול מזון משנים את תמהיל התרכובות האורגניות הנדיפות (VOCs) באופן היוצר חתימות ריח אופייניות למצבי בריאות ומחלה או למזון תקין ומקולקל.

לבד מהאף האנושי קיימים למעשה שלושה נתיבים אופציונליים לאבחון ריח : ״אף אלקטרוני״ כסטנדרט טכנולוגי המייצר טביעת ריח דיגיטלית, כלבים מריחים כסטנדרט ביולוגי בעל רגישות גבוהה ותגובה מהירה, ואימות מעבדתי כסטנדרט כימי וקליני. המאמר מציג את היתרונות בשילוב שלושת הנתיבים למערכת ״היברידית״ אחת- שבה האף האלקטרוני והכלבים משמשים כשכבת סקר ראשונית זולה ומהירה יחסית שבהתאם לתוצאותיה ינותבו או לא ינותבו הדגימות לאימות מעבדתי.

מאחר ובמדינת ישראל נושא החדשנות והיצירתיות מחד ונושא הכלבנות מאידך הם מהמתקדמים בעולם, נכון לדעת המחבר להקים צוות היברידי /רב תחומי ברמה הלאומית, אשר ישמש כפיילוט /ככלי עזר/תמיכה לגופי המחקר השונים לצרכי פיתוח ואימון של נושא זה.

פיתוח ״האף האלקטרוני

כאשר אנו משתמשים בחוש ההרחה על מנת להריח ״אובייקט״ כזה או אחר, אנו אומרים "זה מריח לא טוב" או "הריח אינו אופייני", עוד לפני שמופיע סימן ברור לבעיה. בניגוד לראייה או לשמיעה, שלמדנו להקליט, לאחסן ולשחזר, הריח הנקלט בגופינו כמעט ואינו ניתן לשימור מחוץ לגוף הביולוגי. אין לנו קובץ ריח ואין לנו זיכרון דיגיטלי של ריח ילדות. הריח חי באותו רגע, נעלם, ומשאיר חותם רגשי ופיזיולוגי, אך לא תיעוד.

אנו מבינים היום יותר ויותר שריח הוא מידע ביולוגי שניתן למדוד, לקודד לשמור וללמוד. בדומה למהפכות קודמות בביו-מרקרים גם כאן נוצר מפגש בין חיישנים מתקדמים, למידת מכונה וצרכים תפעוליים של מערכות בריאות ומזון.

המעבר מהתרשמות רגעית ("מריח מוזר") לחתימה אלקטרונית- נשען על העובדה שמחלות, זיהומים, תהליכים דלקתיים, מפגעים סביבתיים או קלקול מזון הם תהליכים המייצרים ומפרקים מולקולות. שינויים אלו יוצרים תבניות מובחנות בין מצבי בריאות ומחלה או בין מזון תקין ומקולקל. חלק מהמולקולות הללו נפלטות לאוויר כתרכובות אורגניות נדיפות VOCs, והריח שאנו חווים הוא למעשה התרגום החושי של התוצר הביוכימי הזה ועם פיתוח האף האלקטרוני -התרגום האלקטרוני שלהם.

הבסיס לפיתוח מערכות האף האלקטרוני נשען למעשה על פיתוח מכשירים בעלי יכולת טכנולוגית לזיהוי ״תבניות ייחודיות״ ולא כמכשירי כימיה אנליטית מלאה.

בדומה למנגנון ההרחה של בעלי חיים ,אף אלקטרוני מבוסס על מערך חיישנים בעלי רגישויות שונות לקבוצות כימיות והוא ומיוצר מחיישנים זעירים שגודלם ננומטרים בודדים. חשיפה לתערובת גזים גורמת לשינויי אות ייחודיים בכל חיישן, וכך מתקבלת ״טביעת ריח״. טביעות אלו מנותחות באמצעות אלגוריתמים סטטיסטיים ולמידת מכונה לצורך סיווג, חיזוי או זיהוי חריגות.

בשונה מ-GC-MS, המזהה רכיבים ספציפיים, האף האלקטרוני מצטיין בזיהוי התבנית הכללית. לכן טבעי להציב אותו בקו הראשון של סקר, במיוחד במצבים שבהם נדרש מיון מהיר והכוונה חכמה של בדיקות מעבדה.

הרעיון שמחלות כגון סכרת , מחלות כבד , מחלות ריאה וסוגי סרטן שונים מאופיינים בריח חריג הנפלט בנשימה אינו חדש. החידוש הוא היכולת הקיימת היום למדוד, לקודד וללמוד את השינוי הזה באופן שיטתי באמצעות פיתוחי ה-״אף האלקטרוני״. ״ריח של סרטן" לדוגמא שלא ניתן לזיהוי באמצעות אף אנושי, ניתן לאבחון על ידי ״אף אלקטרוני״ באופן המאפשר לזהות את ההתפתחות של הגידולים הסרטניים כבר בשלבים הראשוניים בהם יעילות הטיפול גבוהה יותר.

לצד זאת קיימים אתגרים מוכרים: שונות בדגימה, פער בין תנאי מעבדה לשדה, דריפט חיישנים והצורך בהכללת מודלים בין אתרים. עם זאת, אתגרים אלו אינם תמרור עצור אלא קריאה לשימוש מושכל במודל של סקר ואימות. בבריאות הציבור ובבטיחות מזון מערכת טובה אינה חייבת להיות מושלמת. היא צריכה להיות מסננת חכמה שמפנה את משאבי המעבדה למקרים שבהם הם באמת נדרשים.

האף האלקטרוני אינו מוצר סגור. כל דגימת נשיפה, כל headspace של מזון וכל מדידה במפעל, בנמל או בחווה היא גם נקודת נתון. ככל שהדאטה מצטבר, המודלים לומדים להתמודד עם שונות טבעית, תנאי סביבה, עונתיות והבדלים בין אתרים. זהו כלי שחי בתוך השדה, לא מעליו.

בעולם המזון הדבר מתבקש במיוחד. קלקול אינו אירוע בינארי אלא תהליך, וקטגוריות כמו טריות, גבוליות וחשד חשובות לעיתים יותר מהבחנה בדיעבד בין תקין ללא תקין. גם בווטרינריה ובגישת One Health, תחלואה בעדרים מתחילה לרוב בשלב תת-קליני, ושינויים בפרופילי VOCs עשויים לשמש איתות מוקדם המאפשר תיעדוף בדיקות וצמצום שימוש מיותר באנטיביוטיקה.

כלבים מריחים כחלק ממנגנון הסקר

בתוך כל זה הכלבים הם אולי החיבור הישיר ביותר בין ביולוגיה, אינטואיציה ויישום. לכלבים, מערכת חישה ביולוגית מתקדמת ורגישה במיוחד, המסוגלת לזהות תבניות ריח מורכבות במהירות ובתנאי שטח ומחקרים הראו את יכולתם לשמש ככלי סקר למצבי מחלה בדומה לפיתוחי ה״אף האלקטרוני״ .

כפי שנאמר לעיל, ״ריח של סרטן" שניתן לאבחון על ידי פיתוחים טכנולוגיים אינו מזוהה באמצעות אף אנושי. יחד עם זאת, מאחר ולכלבים חוש ריח מחודד מזה של בני אדם ,בעזרת שיטות של מתן גמול, מדענים הצליחו לגדל כלבים שהצליחו להריח תרכובת ייחודית בדיוק רב מאוד.

על אף השימוש ההולך וגדל היום בכלבים כחלק מסקר למצבי מחלה , לא ניתן להתעלם ממספר מגבלות : צורך ביצירת סטנדרטיזציה, צורך לתת מענה לבעיית עיוורון הניסויי וצורך לתשומת לב מיוחדת לנושא בקרת האיכות ולמסגרות האתיות והתפעוליות. המסר המעשי חד: כלבים אינם קסם אלא מערכת ביולוגית מתקדמת הדורשת תכנון כמעט כמו מכשיר.

המודל ההיברידי: שילוב כלבים, אף אלקטרוני ומעבדה

העוצמה האמיתית נמצאת במודל אחיד , היברידי המשלב את שלושת המרכיבים. האף האלקטרוני מקודד, הכלב מזהה , המעבדה מאמתת וכל נתון שמתקבל מעדכן את המודל להמשך רציף של אימון המכונה . כל שכבה מאזנת את מגבלות האחרת. הביולוגיה רגישה אך משתנה, האלקטרוניקה עקבית אך דורשת כיול והכללה, והמעבדה מדויקת אך איטית ויקרה. יחד נבנית מערכת גילוי רב-שכבתית המותאמת לשדה, שבה סקר מהיר מאפשר תגובה מהירה מבלי לוותר על אמינות.

קיימים מספר מכוני מחקר בעולם אשר השכילו לעשות שימוש במודל ההיברידי ככלי יעיל לשיפור יכולות האימון ו״ האצת הלימוד״ של ה״אף האלקטרוני״ לזהות תבניות קבועות (שלבי מחלה, שלבי קלקול מזון וכ״ו) .

בטווח הארוך, אם חיישני ריח יהפכו לרכיב זעיר המשולב במכשירים יומיומיים ניתן יהיה לאסוף מידע סביבתי מבוזר באופן פסיבי, ללא צורך בפעולה יזומה בכל מדידה. מערכת המבוססת על עקרונות של חוכמת המונים תוכל לאגד מדידות רבות, לזהות דפוסים רחבי היקף ולהתריע על חריגות סביבתיות, כגון מפגעי ריח, זיהומים נקודתיים או שינויים חריגים באיכות האוויר. למקומות שיתגלו כ״חריגים פוטנציאליים״ או ״מפגעים חשודים״ ישלחו צוותי הכלבנות לאימות נוסף ברמת השטח ורק לאחר אימות זה תישלח בדיקה למעבדה לוודאות הממצא. מימוש חזון כזה מחייב כמובן התקדמות טכנולוגית והסדרה רגולטורית, אך הוא מדגיש את הכיוון שאליו עשוי תחום חישת הריח להתפתח בעתיד.

השילוב בין מערכות אף אלקטרוני (e-nose) לבין כלבים מריחים מציב הזדמנות חלוצית לפיתוח מסגרת סקר היברידית, בהקשר הישראלי. בישראל קיימת פעילות מבצעית מתמשכת של יחידות כלבנים בתחומי ביטחון, פיקוח מזון ובדיקות אורגנולפטיות של מזון מן החי בנמלי ים ותעופה, אולם פעילות זו מבוצעת לרוב ללא סטנדרטיזציה, תיעוד שיטתי או אינטגרציה ללמידת מכונה. שילוב e-nose בתהליכים אלה יכול לאפשר עיגון של יכולת ביולוגית עתירת ניסיון בתוך מערכת מדידה עקבית ומתועדת, שבה הכלבים משמשים כגורם ייחוס רגיש במיוחד, בעוד האף האלקטרוני מאפשר שחזור, ניתוח ולמידה חישובית מתמשכת בזמן פריסה. על רקע מיעוט המודלים הקיימים בעולם המשלבים בפועל כלבים, חיישנים ולמידת מכונה במסגרת פרוטוקולי סקר ואימות מוגדרים, פיתוח מודל משולב בישראל עשוי לשמש דוגמה יישומית ראשונה מסוגה, המבוססת על פרוטוקולים מובנים, ולהוות תשתית הניתנת להכללה לשדות נוספים כגון בטיחות מזון, בריאות הציבור וחקלאות.

סיכום

הריח אינו עוד חוש מסתורי אלא שדה נתונים ההולך ומתמסד. להפוך אותו לנתון אינו אומר לפשט את הביולוגיה, אלא להקשיב לה טוב יותר. המהפכה האמיתית אינה בכלב בודד או בחיישן יחיד, אלא ביכולת לבנות מערכת התרעה רב-שכבתית: אף אלקטרוני כסקר מהיר ורציף, כלבים כשכבת אימות ביולוגית במוקדים נבחרים, והמעבדה כעוגן ההכרעה.

מקורות נבחרים

1. Wilson, A. D.
Electronic-nose technologies and applications. Sensors, 2018.

2. Wang, Y. et al.
Volatile organic compounds for disease detection and food quality assessment. Trends in Food Science & Technology, 2023.

3. Peris, M., Escuder-Gilabert, L.
Electronic noses and tongues in food analysis. Trends in Food Science & Technology, 2016.

4. Acquaticci, L. et al.
Electronic nose applications for food freshness and spoilage monitoring. Food Control, 2024.

5. Rabehi, A. et al.
Sensor drift and model transfer in electronic nose systems. Biosensors and Bioelectronics, 2024.

6. Zhang, L. et al.
Volatile organic compounds as early indicators in veterinary and One Health applications. Frontiers in Veterinary Science, 2024.

7. Meller, S., Albrecht, J.
Detection dogs as a diagnostic tool: Opportunities and limitations. Frontiers in Medicine, 2022.

8. Charles, R. et al.
Medical detection dogs and volatile biomarkers: From proof of concept to field deployment. Frontiers in Veterinary Science, 2024.

9. FAO / EFSA.
Risk-based approaches for food safety and mycotoxin management. Technical reports, 2018–2022.